Entre os sinais e os sintomas mais evidentes da varíola dos macacos, estão os seguintes:
febre baixa, linfadenopatia retroauricular, exantema maculopapular e puntiforme difuso na pele, com início na face, couro cabeludo e pescoço, espalhando-se posteriormente para o tronco e os membros.
febre, dores nevrálgicas, parestesias, ardor e prurido localizados, lesões cutâneas vesiculares sobre base eritematosa que surgem de modo gradual e levam de 2 a 4 dias para se estabelecerem.
febre em um período de zero a cinco dias, cefaleia, linfadenopatia, astenia e mialgia, seguidos de erupções cutâneas, geralmente localizadas nas faces e extremidades, podendo ocorrer também nas mucosas orais e genitais.
febre alta, acima de 38,5°C, tosse seca, lacrimejamento e vermelhidão nos olhos, fadiga, dor muscular, perda de apetite, erupções cutâneas ou manchas avermelhadas maculopapulares e morbiliformes na pele.