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Na terapêutica sistêmica da psoríase moderada a grave, o metotrexato atua como antimetabólito inibindo enzima específica do metabolismo do ácido fólico. A enzima inibida pelo metotrexato que interfere na síntese de DNA e proliferação de queratinócitos é a:
Diidropteridina redutase.
Di-hidrofolato redutase.
Tirosina hidroxilase.
Citocromo P450 oxidase.
Catecol-O-metiltransferase.