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As penicilinas estão entre os fármacos mais seguros, e os níveis sanguíneos não são monitorados. Contudo, podem ocorrer as seguintes reações adversas.
Neurotoxicidade: - pacientes epiléticos estão sob risco menor devido à propriedade das penicilinas de causar inibição gabaérgica.
Nefrite: todas as penicilinas, particularmente a meticilina, têm potencial de causar nefrite intersticial aguda.
A diarreia é um problema raro causado pela ruptura no equilíbrio dos microrganismos intestinais.
Hipersensibilidade - Aproximadamente 20% dos pacientes têm algum tipo de reação, variando de urticária até angioedema (inchaço acentuado de lábios, língua e área periorbital) e anafilaxia.
Neurotoxicidade - as penicilinas são irritantes ao tecido nervoso e podem provocar convulsões se não forem injetadas por via intratecal.