Homem de 64 anos, portador de cirrose hepática por doença...

A hiperamonemia promove predominantemente lesão neuronal direta por inibição irreversível da Na+/K+ ATPase neuronal. A conversão astrocitária de glutamato em glutamina encontra-se reduzida, levando à depleção intracelular de glutamina e à redução da osmolaridade astrocitária.

A amônia que alcança o sistema nervoso central é metabolizada predominantemente nos neurônios pelo ciclo da ureia cerebral. O excesso de ureia intracelular aumenta a pressão osmótica neuronal e explica o edema cerebral característico da encefalopatia hepática crônica.

Na cirrose, a redução da depuração hepática e os desvios portossistêmicos aumentam a exposição cerebral à amônia. Nos astrócitos, a glutamina sintetase incorpora amônia ao glutamato, formando glutamina; o acúmulo de glutamina participa do estresse osmótico e mitocondrial. Paralelamente, hiperamonemia, inflamação sistêmica, ativação microglial, estresse oxidativo/nitrosativo e alterações da neurotransmissão atuam de maneira sinérgica, explicando por que a concentração plasmática de amônia isoladamente apresenta correlação imperfeita com a gravidade clínica.

O principal mecanismo da encefalopatia hepática na cirrose consiste na deficiência de neurotransmissão GABAérgica. A hiperamonemia reduz a atividade dos receptores GABA A, produzindo hiperexcitabilidade cortical, enquanto o aumento compensatório da neurotransmissão glutamatérgica determina a lentificação cognitiva e a asterixis.

O mecanismo fisiopatológico da encefalopatia hepática crônica é equivalente ao observado na insuficiência hepática aguda. Em ambas, a rápida expansão astrocitária determina edema cerebral citotóxico difuso e hipertensão intracraniana clinicamente significativa, não havendo mecanismos relevantes de adaptação osmótica no cérebro do paciente cirrótico.