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Uma vez completamente destruída a população guarani do Guairá, os paulistas voltaram sua atenção novamente para os Guarani do Sul. Passaram, então, a atacar as missões de Tape e Uruguai, situadas no atual território do estado do Rio Grande do Sul. A situação na província de Tape assemelhava-se àquela do Guairá, na medida em que as reduções ainda eram recém-constituídas (1633-1634) quando dos ataques portugueses (1635-1641).
Por volta de 1640, diversos fatores convergiram para dificultar o cativeiro dos Guarani pelos paulistas.
(John Manuel Monteiro, Negros da terra:
Índios e bandeirantes nas origens de São Paulo, p. 75. Adaptado)
No contexto apresentado, a dificuldade em escravizar os Guarani, segundo Monteiro, tem relação com
o desinteresse dos chamados bandeirantes em organizar expedições longas e distantes da vila de São Paulo, por causa do custo muito elevado e da forte e decisiva oposição dos vereadores da Câmara Municipal de São Paulo.
a capacidade da economia paulista, baseada na extensiva produção de açúcar e milho, voltada para a exportação, de absorver o custo da mão de obra derivada do tráfico intercontinental de escravizados.
a reorganização administrativa da América portuguesa, que dividiu a colônia em Estado do Brasil e Estado do Maranhão, contribuiu para o progressivo desprestígio das expedições em busca de mão de obra escravizada.
a ação dos jesuítas que, por meio de canais legais, levaram o problema das missões até o papa, além disso, os jesuítas preservaram grupos guerreiros para defender as missões contra os ataques de paulistas e índios inimigos.
a grande oferta de mão de obra de escravizados indígenas, oriundos do vice-reino do Peru, e com a ampla legislação colonial que não permitia a escravização de nativos em nenhuma hipótese.